Chemioterapia nowotworów – metoda ogólnoustrojowego leczenia nowotworów za pomocą leków cytostatycznych, zwykle podawanych jako część schematu leczniczego. Często jest łączona z innymi metodami leczenia przeciwnowotworowego, szczególnie z metodami chirurgicznymi, radioterapią, hormonoterapią i leczeniem ukierunkowanym na konkretne procesy komórki nowotworowej. W chemioterapii może być wykorzystany pojedynczy lek (monoterapia) lub – znacznie częściej – kombinacja wielu leków (polichemioterapia) ułożona w program leczniczy przewidujący rodzaje leków, ich dawkę, odstępy pomiędzy dawkami, drogę podania oraz pomocnicze leki wspierające leczenie.
Powikłania sercowo-naczyniowe pacjentów onkologicznych.
Powikłania sercowo-naczyniowe są jednym z najważniejszych działań niepożądanych chemioterapii, które prowadzą do istotnego zwiększenia zachorowalności i śmiertelności. Jest to związane z coraz dłuższą przeżywalnością chorych na nowotwór, dzięki czemu coraz ważniejsze stają się efekty odległe leczenia przeciwnowotworowego. Przyczyn uszkodzenia układu krążenia jest wiele, mogą być one związane z leczeniem, ale również mogą być one spowodowane uszkodzeniem spowodowanym przez samą chorobę nowotworową– zajęcie serca i osierdzia w badaniu pośmiertnym jest obserwowane u 15–30% chorych na nowotwory złośliwe. Nie bez znaczenia jest fakt starzenia się społeczeństw oraz występowanie wspólnych czynników ryzyka. Chorzy onkologicznie zwykle mają jeden lub więcej czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (np. wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, otyłość, hiperlipidemia). Chemioterapia ma bezpośredni wpływ toksyczny na serce, na powikłania zakrzepowo-zatorowe oraz hemodynamikę. Leczenie skojarzone zwiększa ryzyko kardiotoksyczności, szczególnie w połączeniu z radioterapią.
Wyróżnia się kardiotoksyczność ostrą (do 2 tygodni od podania), przewlekłą (do 12 miesięcy od ostatniej dawki leku) i opóźnioną (od 1 roku do 5 lat od leczenia).
Zaburzenia czynności serca mogą manifestować się na wiele sposobów. Kardiotoksyczność ostra objawia się zaburzeniami rytmu i przewodzenia oraz innymi zmianami w EKG (nieprawidłowości w repolaryzacji, wydłużeniem odstępu QT, nadkomorowe i komorowe zaburzenia rytmu serca), łagodnymi zmianami ciśnien, dysfunkcją zastawek, indukowaniem niedokrwienia oraz ostrych zespołów wieńcowych, zapalenia osierdzia i mięśnia sercowego. Późniejsze formy manifestują się jako bezobjawowa dysfunkcja skurczowa lub rozkurczowa (kardiomiopatia) i zmniejszenie frakcji wyrzutowej (LVEF), co może prowadzić do przewlekłej niewydolności serca, co ostatecznie może doprowadzić do śmierci. Obserwuje się również zmiany w naczyniach wieńcowych z objawami choroby wieńcowej oraz zaburzenia rytmu i przewodzenia.
Do kardiotoksyczności może dojść w wielu mechanizmach:
Kardiotoksyczność niektórych leków jest rzadka, ale może dotyczyć ponad 20% leczonych doksorubicyną, daunorubicyną lub fluorouracylem. Powikłania sercowo-naczyniowe najczęściej dotyczą leków z grupy antacyklin, cyklofosfamidu (w wysokich dawkach), taksanów (paklitaksel, docetaksel), 5-fluorouracylu (szczególnie we wlewie ciągłym)[54] oraz kapecytybiny, ifosfamidu, busulfanu, karmustyny, chlormetyny, mitomycyny, cisplatyny, winkrystyny i winblastyny, etopozydu, tenipozydu, fludarabiny, kladrybiny, cytarabiny, amsakryny, asparaginazy.
Antacykliny mogą spowodować kardiomiopatię roztrzeniową – echokardiografia
Szczególnie kardiotoksyczność antracyklin stanowi istotny problem kliniczny. Są to leki stosowane w najczęściej występujących nowotworach złośliwych w wielu schematach leczniczych. Uszkodzenie mięśnia sercowego dotyczy wszystkich obecnie stosowanych leków z tej grupy oraz mitoksantonu (pochodna antracyklin). Toksyczność tych leków zależy od podanej dawki, a ryzyko kardiotoksyczności przewlekłej rośnie po przekroczeniu dawki kumulacyjnej, która jest indywidualna dla każdego leku. Kardiotoksyczność ostra nie zależy od dawki i zwykle jest przemijająca, obejmuje przejściowe zaburzenia rytmu serca (zwykle tachykardia zatokowa), zapalenie mięśnia sercowego z lub bez zapalenia osierdzia[249]. Możliwe są epizody niedokrwienia pod postacią ostrego zespołu wieńcowego[250] oraz hipotensja[251]. Najpoważniejszym skutkiem ubocznym jest kardiomiopatia poantracyklinowa o obrazie klinicznym przewlekłej niewydolności serca. W retrospektywnej analizie wykazano, że kliniczną niewydolność serca rozwinęło około 2,2% leczonych antacyklinami. Częstość występowania kardiomiopatii jest związana z wielkością otrzymanej dawki całkowitej. U chorych otrzymujących dawkę 600 mg/m² kardiomiopatia występowała u 1,5% leczonych, ale przy dawce ponad 1000 mg/m² występowała już u 11%. Prawdopodobnie stosowanie mniejszych dawek podzielonych zmniejsza to ryzyko. Czynnikami ryzyka rozwoju kardiomiopatii w terapii antracyklinami są podeszły wiek, radioterapia śródpiersia i chemioterapia skojarzona z cyklofosfamidem, taksanami i trastuzumabem. Kariotoksyczność zwykle występuje po zakończeniu leczenia i może być dostrzegalna dopiero wiele lat po leczeniu, co jest szczególnie widoczne u dorosłych wyleczonych jeszcze jako dzieci[254]. Nawet do 65% leczonych w dzieciństwie może posiadać echokardiograficzne cechy nieprawidłowej czynności skurczowej lewej komory.
Wykazano, że karwedilol (β-bloker) chroni przed dysfunkcją lewej komory spowodowanej leczeniem antracyklinami w wyniku jego efektu przeciwutleniającego, ale nie antagonizmem receptorów β. Enalapril (inhibitor ACEI) u chorych z podwyższonym stężeniem troponiny zapobiega spadkowi frakcji wyrzutowej lewej komory. Pegylowana liposonalna doksorubicyna wykazuje znacznie mniejszą toksyczność. Mniejszą toksyczność wykazuje również podanie leków za pomocą wlewu niż za pomocą bolusu. Deksrazoksan może być stosowany jako środek kardioprotekcyjny w leczeniu antracyklinami, w kilku badaniach wykazano zmniejszenie ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca i zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory. Jednak lek prawdopodobnie osłabia działanie doksorubicyny, dlatego zaleca się jego stosowanie przy dawce powyżej 300 mg/m².
Wczesne wykrycie toksyczności może ograniczyć krótko- i długoterminowe niekorzystne skutki dla funkcji serca poprzez zmianę dawki, modyfikację lub zmianę schematu leczenia. Niezwykle istotna jest ocena wyjściowa chorego, która pozwala na wykrycie już istniejących chorób układu krążenia oraz monitorowanie zmian. Jedną z najważniejszych metod diagnostycznych jest echokardiografia. Pozwala ona ocenić frakcję wyrzutową oraz frakcje skracania. Frakcja wyrzutowa może być oceniona również za pomocą angiokardiografii radioizotopowej. EKG powinno być wykonane przed włączeniem każdej kardiotoksycznej chemioterapii. Zalecane jest wyjściowe oznaczenia troponiny I oraz NT-proBNP (N-końcowy propeptyd natriuretyczny typu B), a następnie okresową ich kontrolę, a w przypadku wzrostu stężenia należy poszerzyć diagnostykę. Do oceny wczesnej kardiotoksyczności jest przydatny rezonans magnetyczny serca. Metoda ta pozwala ocenić tętnice wieńcowe, osierdzie, określić perfuzję i żywotność mięśnia poprzez ocenę efektu pierwszego przejścia kontrastu oraz późnego wzmocnienia kontrastowego. Jednak wysoki koszt tej metody ogranicza jej przydatność w rutynowej diagnostyce]. Leczeni cytostatykami powinni być monitorowani pod kątem powikłań kardiologicznych wiele lat po leczeniu].
Powikłania sercowo-naczyniowe pacjentów onkologicznych.
Powikłania sercowo-naczyniowe są jednym z najważniejszych działań niepożądanych chemioterapii, które prowadzą do istotnego zwiększenia zachorowalności i śmiertelności. Jest to związane z coraz dłuższą przeżywalnością chorych na nowotwór, dzięki czemu coraz ważniejsze stają się efekty odległe leczenia przeciwnowotworowego. Przyczyn uszkodzenia układu krążenia jest wiele, mogą być one związane z leczeniem, ale również mogą być one spowodowane uszkodzeniem spowodowanym przez samą chorobę nowotworową– zajęcie serca i osierdzia w badaniu pośmiertnym jest obserwowane u 15–30% chorych na nowotwory złośliwe. Nie bez znaczenia jest fakt starzenia się społeczeństw oraz występowanie wspólnych czynników ryzyka. Chorzy onkologicznie zwykle mają jeden lub więcej czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (np. wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, otyłość, hiperlipidemia). Chemioterapia ma bezpośredni wpływ toksyczny na serce, na powikłania zakrzepowo-zatorowe oraz hemodynamikę. Leczenie skojarzone zwiększa ryzyko kardiotoksyczności, szczególnie w połączeniu z radioterapią.
Wyróżnia się kardiotoksyczność ostrą (do 2 tygodni od podania), przewlekłą (do 12 miesięcy od ostatniej dawki leku) i opóźnioną (od 1 roku do 5 lat od leczenia).
Zaburzenia czynności serca mogą manifestować się na wiele sposobów. Kardiotoksyczność ostra objawia się zaburzeniami rytmu i przewodzenia oraz innymi zmianami w EKG (nieprawidłowości w repolaryzacji, wydłużeniem odstępu QT, nadkomorowe i komorowe zaburzenia rytmu serca), łagodnymi zmianami ciśnien, dysfunkcją zastawek, indukowaniem niedokrwienia oraz ostrych zespołów wieńcowych, zapalenia osierdzia i mięśnia sercowego. Późniejsze formy manifestują się jako bezobjawowa dysfunkcja skurczowa lub rozkurczowa (kardiomiopatia) i zmniejszenie frakcji wyrzutowej (LVEF), co może prowadzić do przewlekłej niewydolności serca, co ostatecznie może doprowadzić do śmierci. Obserwuje się również zmiany w naczyniach wieńcowych z objawami choroby wieńcowej oraz zaburzenia rytmu i przewodzenia.
Do kardiotoksyczności może dojść w wielu mechanizmach:
- bezpośrednia toksyczność dla kardiomiocytów, która skutkuje zarówno skurczową, jak i rozkurczową niewydolnością mięśnia sercowego]. Może być to związane z generowaniem wolnych rodników i w konsekwencji uszkodzeniem błony komórkowej, wzrostem jej przepuszczalności oraz zmianami w syntezie ATP[241], obniżeniem aktywności peroksydazy glutationowej oraz uszkodzeniem mitochondrialnego DNA.
- zaburzenia rytmu serca jako następstwo toksyczności komórkowej lub w efekcie zakłócania działania kanałów błonowych
- indukcja zapalenia mięśnia sercowego z albo bez zapalenia osierdzia z bezpośrednią dysfunkcją mięśnia sercowego lub dysfunkcją spowodowaną następstwami mechanicznymi wywołanymi przez wysięk
- indukcja niedokrwienia przez wazoaktywne działanie niepożądane leków, tworzenie zakrzepów lub toksyczność naczyniową leków.
Kardiotoksyczność niektórych leków jest rzadka, ale może dotyczyć ponad 20% leczonych doksorubicyną, daunorubicyną lub fluorouracylem. Powikłania sercowo-naczyniowe najczęściej dotyczą leków z grupy antacyklin, cyklofosfamidu (w wysokich dawkach), taksanów (paklitaksel, docetaksel), 5-fluorouracylu (szczególnie we wlewie ciągłym)[54] oraz kapecytybiny, ifosfamidu, busulfanu, karmustyny, chlormetyny, mitomycyny, cisplatyny, winkrystyny i winblastyny, etopozydu, tenipozydu, fludarabiny, kladrybiny, cytarabiny, amsakryny, asparaginazy.
Antacykliny mogą spowodować kardiomiopatię roztrzeniową – echokardiografiaSzczególnie kardiotoksyczność antracyklin stanowi istotny problem kliniczny. Są to leki stosowane w najczęściej występujących nowotworach złośliwych w wielu schematach leczniczych. Uszkodzenie mięśnia sercowego dotyczy wszystkich obecnie stosowanych leków z tej grupy oraz mitoksantonu (pochodna antracyklin). Toksyczność tych leków zależy od podanej dawki, a ryzyko kardiotoksyczności przewlekłej rośnie po przekroczeniu dawki kumulacyjnej, która jest indywidualna dla każdego leku. Kardiotoksyczność ostra nie zależy od dawki i zwykle jest przemijająca, obejmuje przejściowe zaburzenia rytmu serca (zwykle tachykardia zatokowa), zapalenie mięśnia sercowego z lub bez zapalenia osierdzia[249]. Możliwe są epizody niedokrwienia pod postacią ostrego zespołu wieńcowego[250] oraz hipotensja[251]. Najpoważniejszym skutkiem ubocznym jest kardiomiopatia poantracyklinowa o obrazie klinicznym przewlekłej niewydolności serca. W retrospektywnej analizie wykazano, że kliniczną niewydolność serca rozwinęło około 2,2% leczonych antacyklinami. Częstość występowania kardiomiopatii jest związana z wielkością otrzymanej dawki całkowitej. U chorych otrzymujących dawkę 600 mg/m² kardiomiopatia występowała u 1,5% leczonych, ale przy dawce ponad 1000 mg/m² występowała już u 11%. Prawdopodobnie stosowanie mniejszych dawek podzielonych zmniejsza to ryzyko. Czynnikami ryzyka rozwoju kardiomiopatii w terapii antracyklinami są podeszły wiek, radioterapia śródpiersia i chemioterapia skojarzona z cyklofosfamidem, taksanami i trastuzumabem. Kariotoksyczność zwykle występuje po zakończeniu leczenia i może być dostrzegalna dopiero wiele lat po leczeniu, co jest szczególnie widoczne u dorosłych wyleczonych jeszcze jako dzieci[254]. Nawet do 65% leczonych w dzieciństwie może posiadać echokardiograficzne cechy nieprawidłowej czynności skurczowej lewej komory.
Wykazano, że karwedilol (β-bloker) chroni przed dysfunkcją lewej komory spowodowanej leczeniem antracyklinami w wyniku jego efektu przeciwutleniającego, ale nie antagonizmem receptorów β. Enalapril (inhibitor ACEI) u chorych z podwyższonym stężeniem troponiny zapobiega spadkowi frakcji wyrzutowej lewej komory. Pegylowana liposonalna doksorubicyna wykazuje znacznie mniejszą toksyczność. Mniejszą toksyczność wykazuje również podanie leków za pomocą wlewu niż za pomocą bolusu. Deksrazoksan może być stosowany jako środek kardioprotekcyjny w leczeniu antracyklinami, w kilku badaniach wykazano zmniejszenie ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca i zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory. Jednak lek prawdopodobnie osłabia działanie doksorubicyny, dlatego zaleca się jego stosowanie przy dawce powyżej 300 mg/m².
Wczesne wykrycie toksyczności może ograniczyć krótko- i długoterminowe niekorzystne skutki dla funkcji serca poprzez zmianę dawki, modyfikację lub zmianę schematu leczenia. Niezwykle istotna jest ocena wyjściowa chorego, która pozwala na wykrycie już istniejących chorób układu krążenia oraz monitorowanie zmian. Jedną z najważniejszych metod diagnostycznych jest echokardiografia. Pozwala ona ocenić frakcję wyrzutową oraz frakcje skracania. Frakcja wyrzutowa może być oceniona również za pomocą angiokardiografii radioizotopowej. EKG powinno być wykonane przed włączeniem każdej kardiotoksycznej chemioterapii. Zalecane jest wyjściowe oznaczenia troponiny I oraz NT-proBNP (N-końcowy propeptyd natriuretyczny typu B), a następnie okresową ich kontrolę, a w przypadku wzrostu stężenia należy poszerzyć diagnostykę. Do oceny wczesnej kardiotoksyczności jest przydatny rezonans magnetyczny serca. Metoda ta pozwala ocenić tętnice wieńcowe, osierdzie, określić perfuzję i żywotność mięśnia poprzez ocenę efektu pierwszego przejścia kontrastu oraz późnego wzmocnienia kontrastowego. Jednak wysoki koszt tej metody ogranicza jej przydatność w rutynowej diagnostyce]. Leczeni cytostatykami powinni być monitorowani pod kątem powikłań kardiologicznych wiele lat po leczeniu].